第4回 気管支喘息の薬物治療

 気管支喘息は気道の慢性炎症性疾患です。発作が起きていない時も気道の炎症は続いています。従って症状が消失してからも、長期にわたり気道炎症を抑える治療(コントロール)が必要になります。目的は気道壁のリモデリングを防ぐ、呼吸機能低下を防ぐ、喘息死を防ぐことです。そのために長期管理薬(コントローラー)を継続して使用します。コントローラーには以下のような種類があります。

1.吸入ステロイド薬

 吸入薬は気道の粘膜に直接作用するため、内服薬に比べて少ない量で効果が得られます。また全身の副作用も軽微です。主な副作用は声のかすれ、口腔カンジダ症ですが、吸入後のうがいで予防できます。
 ステロイド薬は気道炎症を抑える効果が最も強力な薬剤です。その機序は炎症細胞浸潤を抑制する、サイトカイン(喘息の炎症の原因となる物質)産生を抑制する、気道壁のリモデリングを予防するなどです。この薬剤の使用により喘息患者入院数や喘息死の減少が認められています(この薬剤だけ)。また呼吸機能の改善や気道過敏性(症状がでやすい)の改善も認められますが、特に気道過敏性の改善は喘息発症後数年以内に治療を開始した場合に認められます。喘息発症初期から使用して優れた治療効果が得られています(early intervention)。使用量は初め高用量で開始して、低用量で維持するのが基本です。
 小児においては以前、副作用の心配からあまり使用されませんでした。しかし最近は成人同様に良好な効果が認められ、副作用もほとんど無いことが分かってきたため、第一選択薬として使用されるようになりました。

1)キュバール(一般名ベクロメサゾン)

 アルデシン、ベコタイドは30年前に発売された薬で、これまでの使用経験に基づいた豊富な臨床データがあります。発売当初は1日4回の吸入が必要といわれており、吸入のし忘れが問題でした。1吸入で一定の量の薬剤が吸入できますが、製剤にフロンを含むため、将来的には製造中止となる予定です。また吸入補助具(スペーサー)を使用する手間がありました。しかし呼吸機能が低下した患者でも十分に吸入ができるという利点もあります。
 キュバールはフロンを使用していない新製品です。粒子径が小さいため(1μm)、スペーサーを使用する必要がありません。従来の製剤よりも末梢気道まで到達するため、より良好な治療効果が期待されます。

2)フルタイド(一般名フルチカゾンプロピオン酸エステル)

 ベクロメサゾンよりも抗炎症作用が強く、1日1-2回の吸入でベクロメサゾンよりも良好な治療効果が得られます。しかし乳糖を添加した製剤で粒子径が大きいため、末梢気道への沈着率が低いといわれています。また呼吸機能が低下した患者では吸入が困難です。のどの刺激感、声がかすれるなど咽喉頭の副作用が強いのが欠点です。

3)パルミコート(一般名ブデソニド)

 タービュヘイラーという優れた吸入容器(容器自体が特許をもつ)に入っており、吸入が容易です。粒子が小さく一回の吸入量も少ないため、咽喉頭の副作用が少なく、呼吸機能が低下した患者でも吸入が可能です。また肺内沈着率が高く、気管支に長くとどまる(脂肪酸エステル化されるため)という長所があります。1日1-2回の吸入で十分な効果が得られます。以上3剤のうち安全性が最も高いといわれています(特に妊婦において。アメリカ合衆国のFood & Drug Administrationによる)。

4)オルベスコ(一般名シクレソニド)

 エアゾールタイプの薬剤で、粒子径が小さいため、末梢気管支への到達率が高い薬剤です。また肺で活性化される、局所活性化型吸入ステロイドのため、口腔、咽喉頭での副作用の頻度が低い薬剤です。1日1回吸入での治療が可能なため、良好なアドヒアランスが期待できます。

5)アズマネックス(一般名モメタゾン)

 モメタゾンフランカルボン酸エステルのドライパウダー製剤で、吸入時の平均粒子径が2μm と小さいため、肺への到達率が 40% と高いのが特徴です。グルココルチコイド受容体への親和性が高く、気道局所で優れた抗炎症作用を発揮します。使用しているデバイスは、ツイストヘラーで、キャップ開閉操作だけで1回吸入量が装填されるため、使用方法が簡便です。規定回数吸入後には、操作できなくなるロックアウト機能も装備しているので、空吸入の心配もありません。また吸入時の血中移行性が 1% と低いことも特徴の一つで、全身性の副作用はまずありません。

6)アニュイティ(一般名フルチカゾンフランカルボン酸エステル)

 この薬剤は吸入ステロイド薬のうちで、最も高いグルココルチコイド受容体への親和性を示し、またグルココルチコイド受容体の核内移行も促進するため、好酸球などに対する高い抗炎症作用が期待されます。使用しているデバイスは、エリプタで、ワンアクションで吸入できるため、簡便で、また1日1回1吸入のため、アドヒアランス向上も期待できます。

2.吸入ステロイド薬/長時間作用性吸入β2刺激薬配合剤

 配合剤は2薬剤が同じ気管支に同時に作用するため、相乗効果があり、吸入ステロイド薬と長時間作用性吸入β2刺激薬を別々に吸入するよりも高い有用性が得られます。
 配合剤の利点は、吸入回数が減少するため、簡便で、吸入し忘れが少なくなる点です。また長時間作用性吸入β2刺激薬を単独で使用すると、喘息の病状が改善しないばかりか、逆に気道の過敏性(第7回 気管支喘息とは)が亢進し増悪を起こしやすくなりますが、配合剤ではこれを防ぐことができます。このため長時間作用性吸入β2刺激薬は配合剤として使用されます。

1)アドエア(一般名フルチカゾンプロピオン酸エステル/サルメテロール)

 我が国で最初に発売された配合剤です。ディスカス(ドライパウダー)とエアゾールの2剤型があります。
 ドライパウダー製剤は粒子径が他の薬剤より大きいため、肺活量の多い、吸気流速が十分保たれている患者さんに適しています。

2)シムビコート(一般名ブデソニド/ホルモテロール)

 ホルモテロールの気管支拡張効果が即効性であるため、症状が悪化した時にシムビコートを追加吸入することにより、症状が改善し、増悪頻度が減少します。この治療法をSMART療法といいます。SMART療法は他の配合剤ではできない、シムビコートだけのものです。
 SMART療法では、用量の調整がしやすい反面、吸入し忘れが増えたり、逆に吸入し過ぎて副作用が起きることがあります。吸入ステロイド薬は症状にかかわらず、一定量を吸入し続けることが基本です。このためSMART療法では、有効な患者さんを選択することと、十分に指導教育することが必要です。

3)フルティフォーム(一般名フルチカゾンプロピオン酸エステル/ホルモテロール)

 エアゾールタイプの製剤です。粒子径が他の薬剤より小さいため、高齢者や女性、低肺気量など、吸気流量の低い患者さんに有用です。罹病期間の長い、気道のリモデリング(第7回 気管支喘息とは)の進んだ患者さんで、末梢の細い気道の病変にも効果が期待できます。
 またドライパウダー製剤で効果が弱い患者さんにも、使用されます。

4)レルベア(一般名フルチカゾンフランカルボン酸エステル/ビランテロール)

 1日1回1吸入のみの製剤は、配合剤ではレルベアだけです。そのため、吸入をし忘れがちの患者さんや、若い患者さん、仕事で忙しい患者さんに適しています。
 臨床試験においては、他の吸入ステロイド薬/長時間作用性吸入β2刺激薬配合剤よりも優れた症状改善効果が認められました。重症の喘息患者さんにも使用されます。

3.長時間作用性β2刺激薬

 以前日本で発売されていた吸入β2刺激薬は短時間作用性の製剤のみでした。これらは耐性が出現しやすく(効果が減弱する)、患者さんが依存に陥りやすいという欠点があり、吸入の乱用と喘息死との関連からマスコミにもとりあげられたことがありました。頻回に使い続けると気道過敏性が亢進する(第7回 気管支喘息とは)といわれており、これが喘息の重症化に関与すると考えられています。
 一方長時間作用性β2刺激薬は、作用時間が長く、半日以上有効です。定期的に使用し(regular use)、短時間作用性吸入β2刺激薬がリリーバー(発作治療薬)と呼ばれるのに対して、長時間作用性吸入β2刺激薬はコントローラー(長期管理薬)と呼ばれます。

1)ホクナリンテープ(一般名ツロブテロール)

 長時間作用性β2刺激薬の貼付剤では、我が国で開発されたホクナリンテープがあります。これは皮膚を通して薬剤が吸収されるため、血中濃度が一定に維持されるという長所があります。吸入や内服が難しい患者さんに有用で、24時間継続的に気管支拡張作用を有し、吸入ステロイド薬に併用する有用性が示されています。またいつでもはがせるため、全身性の副作用の心配もありません。

2)セレベント(一般名サルメテロール)

 この薬剤はβ2受容体選択性が高いという特徴があるため、少量の吸入で効果が十分にあり、耐性や副作用を生じにくいと考えられています。また吸入ステロイド薬の抗炎症効果を増強します。一方吸入ステロイド薬は気道のβ2受容体数を増加させます。このようにセレベントは吸入ステロイド薬との相性が良いため、合剤(アドエア)を使用します。セレベントは、気管支喘息治療では、単独では使用しません。

4.ロイコトリエン受容体拮抗薬

オノン(一般名プランルカスト)

キプレス、シングレア(一般名モンテルカスト)

 ロイコトリエンというサイトカイン(喘息の炎症の原因となる物質)は気管支喘息の病態のほとんどに関与している悪玉です。その作用として気管支にある肥満細胞や好酸球という炎症細胞の活性化や他のサイトカインの放出を起こします。気道の血管透過性を亢進させることにより浮腫を起こします。気道平滑筋を収縮させ、増殖させるため気道の狭窄を増悪させます。気道上皮細胞を障害し病態を悪化させます。
 ロイコトリエン受容体拮抗薬はこれらの作用を抑制し、気管支を拡張させるため、喘息症状、呼吸機能、増悪頻度および患者さんの生活の質を改善します。また効果発現が1-2日と、治療開始早期からみられるという長所があります。吸入ステロイド薬と併用して喘息の治療効果を高める、そして吸入ステロイド薬を減量させる効果もあります。
 ロイコトリエン受容体拮抗薬はアレルギー性鼻炎、特に鼻づまりの強いタイプに有効なため、アレルギー性鼻炎を合併した喘息患者によく使用されます。またアスピリン喘息や運動誘発喘息の長期管理にも高い有用性があります。

5.テオフィリン徐放製剤

 テオフィリン徐放製剤は、我が国では古くから喘息治療の中心的薬剤として使用されてきました。気管支を拡張させる作用の他に、抗炎症作用、粘液線毛輸送を促進する作用もあります。テオフィリンの抗炎症作用は、細胞核内にあるヒストンを脱アセチル化させ、炎症性タンパクの発現を抑制することによって起こりますが、これは吸入ステロイド薬の抗炎症作用にもみられます。
 有効血中濃度の幅が狭いため、十分な気管支拡張効果を得ようとすると吐き気、動悸などの副作用が出やすい薬剤です。気管支拡張作用は10-15μg/ml、抗炎症作用は5-10μg/mlで得られますが、副作用を予防するために、血中濃度の測定をして、投与量を決定します。実際には抗炎症作用を期待して、吸入ステロイド薬と併用することが多いため、以前より投与量は少なめで、副作用も少なくなりました。他薬剤との併用で血中濃度が上昇することがあるため、注意が必要です。

6.長時間作用性抗コリン薬

 気管支喘息の長期管理薬としてチオトロピウムがあります。以前から慢性閉塞性肺疾患治療に使用されていた薬剤です。喘息にはレスピマットが承認されています。必ず吸入ステロイド薬と併用しますが、これは長時間作用性β2刺激薬と同様です。
 チオトロピウムは気管支平滑筋のムスカリンM3受容体に作用し、気管支を拡張させます。高用量の吸入ステロイド薬と長時間作用性β2刺激薬を併用しても、喘息症状が残る場合に併用します。呼吸機能の改善、増悪予防に効果があります。投与禁忌に、閉塞隅角緑内障と排尿障害を伴う前立腺肥大症があります。

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